Lo scorso Settembre Agifar Mantova ha realizzato un'idea che il "covava" da tempo: una visita culturale di tre giorni in Baviera, che ci ha permesso di conoscere, attraverso una serie di incontri e di visite guidate, il mondo farmaceutico tedesco.
L'esperienza e' stata nettamente positiva, al punto che abbiamo deciso di trasmettere ai colleghi, attraverso questa testata, le impressioni riportate nelle visite piu' significative.
La buona riuscita della nostra esperienza e' stata garantita dal supporto logistico e culturale di due interpreti d'eccezione, i dottori Stefan e Monica Rössler, responsabili della Hermes Pharma Italiana.
Il nostro viaggio e' stato anche una splendida occasione per rinsaldare i rapporti tra Agifar limitrofe: oltre ai mantovani, erano presenti colleghi di Cremona, Brescia, Vicenza. In qualita' di segretario, ho rappresentato l'Agifar di Parma che con Cremona e Brescia aveva sostenuto Mantova in questa iniziativa.
Il mio compito e' quello di descrivere la visita che abbiamo organizzato presso uno stabilimento farmaceutico di recente costruzione, che opera rispettando rigorosamente le norme GMP (Good Manifacturing Practices).
Sono stato facilitato dal fatto che l'industria presso la quale lavoro in Italia opera secondo le GMP e possiede una certificazione UNI EN ISO 9002. Ma che cosa sono queste sigle, e soprattutto, cosa vuol dire operare secondo GMP?
E' necessario fare un riferimento al recente passato. Tutto si e' originato dall'impegno della Organizzazione Mondiale della Sanita' (O.M.S.) a garantire una qualita' uniforme per qualsiasi medicamento prodotto nel mondo. Fu l'O.M.S. a redigere ed introdurre le Norme per la Produzione di Materie Prime Farmaceutiche e Medicinali. In breve tempo la ricerca di standards qualitativi ha riguardato anche aziende satellitari, solo indirettamente coinvolte nella produzione farmaceutica.
La CEE, con la direttiva 91/356/CEE del 13/06/91, ha stabilito i principi -o Linee Guida- per l'applicazione delle Norme di Buona Fabbricazione (GMP) ai medicinali per uso umano. Tali norme sono il riferimento per produrre medicamenti conformi alla qualita' prescritta. Le GMP si applicano a tutte le operazioni che conducono alla forma finale dei medicamenti, compresi il confezionamento e l'etichettatura. Cio' vale anche quando le operazioni produttive vengono effettuate in diversi stabilimenti.
In sintesi le Norme riguardano:
il personale: costantemente e periodicamente aggiornato ed addestrato;
i locali: strutturati per poter essere facilmente sanitizzati, per ridurre al minimo le contaminazioni -batteriche e chimiche- delle materie prime e dei prodotti;
le apparecchiature / i macchinari: costruiti con materiali idonei, facilmente sanitizzabili;
le norme igieniche: operazioni di pulizia normate da procedure scritte;
le materie prime : provenienti da fornitori certificati;
il ciclo produttivo : regolato da procedure scritte e protocollato per ogni lotto prodotto;
l'archiviazione : per ogni processo produttivo vengono protocollate tutte le operazioni, comprese quelle di pulizia al fine di poter ricostruire in qualsiasi istante la storia del singolo lotto di produzione;
la rintracciabilita' dei lotti : grazie all'archiviazione dei dati inerenti la distribuzione, e' garantita la possibilita' di ritirare dalla rete commerciale qualsiasi lotto.
Chiariti a grandi linee gli aspetti delle GMP, cerchero' di dare l'idea di cosa significhino in pratica, seguendo il percorso che abbiamo effettuato presso lo stabilimento farmaceutico di Wolfratshausen (Monaco). Si tratta di un complesso costruito su cinque piani, specializzato nella produzione di forme farmaceutiche e di integratori vitaminico-minerali effervescenti, altamente specializzato e dotato di soluzioni tecniche sofisticate.
Gia' all'ingresso si riceve l'impressione dello scrupoloso controllo: le corsie di ingresso sono attrezzate con due contapersone, per avere il dato sempre aggiornato delle presenze. L'accesso allo stabilimento passa per gli spogliatoi/camere di bonifica, posti al piano semi-interrato e separati per uomini e donne, dove abbiamo indossato camici (che recano identita' e qualifica, per noi era specificato "Besucher", cioe' "Visitatore"), cuffie monouso, copriscarpe monouso (le GMP recitano: "l'ingresso in ambienti controllati va effettuato con vestizioni adeguate e prive di particelle "inquinanti"). Le materie prime seguono un analogo percorso, isolato e ben distinto: al loro arrivo vengono private del loro confezionamento originario e vengono poste in contenitori standard sanitizzati, catalogate, etichettate e poste in quarantena per gli accertamenti di conformita' attraverso tests di laboratorio. L'O.K. dei laboratori di controllo qualita' rende i lotti di materia prima disponibili per la produzione e determina il loro trasferimento in ambienti diversi per lo stoccaggio in condizioni parametrate.
Attraverso le scale di accesso della zona controllata (diverse dalle scale di accesso degli uffici) siamo stati accompagnati nel Primo Settore Produttivo, dove si effettuano le pesate delle materie prime.
In questo primo settore si avverte un cambiamento climatico rilevante: tutti gli ambienti operanti in GMP sono controllati su quattro parametri: Temperatura, Umidita', Pressione, Numero di ricambi d'aria/ora. In questo caso la climatizzazione, per motivi produttivi, e' spinta: la Temperatura e' di 18 °C, l'umidita' e' mantenuta al 25%, il ricambio d'aria molto veloce: 75 volte/ora. Questa climatizzazione, e la lavorazione di sostanze pulverulente, richiedono adeguate strutture essenziali: pavimenti e pareti antipolvere, di materiali appositi, facilmente sanitizzabili; gli angoli devono essere a smusso per evitare l'accumulo di polvere/residui e per favorirne la pulizia.
La produzione di compresse effervescenti richiede grandi masse di eccipienti: ogni giorno si pesano in media 10 tonnellate di materie prime. Queste si trovano, ben identificate nei contenitori standard, al di sopra della bilancia computerizzata, a sua volta montata su un nastro trasportatore.
Nella fase di pesata il computer programma lo spostamento della bilancia sotto i contenitori/silos delle materie prime, poi comanda, attraverso l'apertura di una saracinesca posta alla base di ciascun silos, l'afflusso della quantita' predeterminata di componente.
I silos sono dotati di un sofisticato sistema perimetrale di aspirazione, in modo da circoscrivere la dispersione della polvere durante la caduta. Questo accorgimento persegue le norme GMP, perche' riduce le perdite, le contaminazioni, e mantiene un alto livello di igiene nell'ambiente.
Al termine della pesata, il computer provvede alla stampa di un'etichetta adesiva che, applicata sul contenitore, identifica la sostanza, il peso ed il lotto.
Abbiamo seguito le materie prime pesate nel Secondo Settore di Produzione, dove avviene la miscelazione e la trasformazione in granulato. Questo settore e' suddiviso in sale quasi sterili, climatizzate ed isolate, ognuna delle quali e' dotata di una specifica macchina che esegue una sola fase della lavorazione. Questa soluzione -una sala, una macchina- (come previsto dalla GMP) permette un ottimo controllo della produzione. I tecnici, tramite il dottor Rössler, ci hanno spiegato che in questo modo possono piu' facilmente individuare e risolvere eventuali anomalie, senza interrompere il ciclo produttivo.
Di particolare interesse la esclusiva tecnica di granulazione (topogranulazione), in bassine inox sotto pressione ed a temperatura controllata; si ottiene un granulato a secco molto scorrevole, con aumentata area superficiale, al quale prima della fase di compressione non e' necessario aggiungere alcun glidante. Le sostanze termolabili, come le vitamine, vengono aggiunte successivamente.
Nel Terzo Settore di produzione, posto al piano superiore, avviene la compressione della miscela ed il confezionamento delle tavolette effervescenti.
Anche in questo caso, ogni sala ospita una comprimitrice rotativa, collegata ad una linea automatizzata di riempimento e chiusura dei tubi contenenti le compresse.
Le macchine sono state modificate in modo da realizzare compresse effervescenti senza lubrificante, elemento che normalmente e' indispensabile per queste forme farmaceutiche, ma che abbassa la qualita' del prodotto finito. Il rispetto delle norme GMP in questo settore e' ancora piu' rigoroso: in tutto l'ambiente e' assicurato il controllo di temperatura, pressione, umidita', numero di ricambi d'aria/ora, in condizioni di quasi sterilita'. Tutte le fasi della produzione e confezionamento sono dotate di sistemi di scarto automatico del prodotto. Le compresse transitano su un nastro pesatore che scarta quelle aventi massa extra-parametri; i tubi-confezione vengono ulteriormente controllati per massa, ermeticita', leggibilita' del lotto impresso. Con soddisfazione abbiamo notato che le macchine confezionatrici sono italiane.
Immediatamente a ridosso delle sale di questo settore vi sono le sale climatizzate adibite al diretto controllo qualita' del prodotto. Ogni mezz'ora il personale incaricato, seguendo le istruzioni scritte in tabelle apposite, preleva campioni di compresse e ne misura i parametri di base quali: durezza, tempi di dissoluzione in acqua, pH sviluppato, titolo. I risultati vengono annotati dagli operatori responsabili, che appongono la loro sigla identificativa sui registri che fanno parte del Dossier di Produzione per quel lotto.
Tutte queste procedure standardizzate e scritte possono sembrare una complicazione in fase di produzione, ma i tecnici sanno benissimo che cosi' non e'. L'applicazione delle GMP significa non solo realizzare prodotti di qualita', significa limitare gli imprevisti e ridurre drasticamente gli scarti di produzione. Con orgoglio, i tecnici che ci accompagnano ci hanno confermato che solo una minima parte della produzione viene scartata dopo i controlli di prima istanza. I lotti di produzione vengono stoccati nell'ultima area di quarantena, in attesa dell'O.K. definitivo da parte dei laboratori di Controllo qualita' di seconda istanza. Da quando le norme GMP sono applicate cosi' scrupolosamente, mai nessun lotto e' stato scartato in post-produzione.
Sono rimasto sorpreso che le norme GMP siano state applicate anche su prodotti per i quali la legge permette criteri di produzione meno severi. Mi ha colpito l'organizzazione, la struttura (materiali, attrezzature, soluzioni tecniche adeguate al sistema), ed il personale (ordinato, efficiente, dotato della giusta vestizione protettiva): tutto cio' comportava l'effettiva applicazione anche nei minimi particolari delle GMP.
Evidentemente questa scelta e' stata sostenuta da opportunita' economiche di ottimizzazione, non dal semplice desiderio di eccellere.
Al di la' della raffinatezza degli impianti, questa visita ci ha permesso di capire che alcuni principi basilari delle GMP, come l'igiene, la seguenzialita', la compartimentazione, la documentazione delle operazioni eseguite, possano opportunamente essere trasferiti, in piccolo, anche in farmacia.
Ora, se permettete, vado a gustarmi una buona vitamina effervescente.
Parma / Mantova, Ottobre 1998
Bibliografia:
"La convalida dei processi di fabbricazione di forme sterili" tesi di laurea Dr. G. Cappellini
Dr. Giancarlo Cappellini
Responsabile Commerciale e
Consulente Tecnico-Scientifico di
Acef farmacia
Segretario Agifar Parma
