GLI OPPIOIDI NEL DOLORE SEVERO
Dott.ssa Carla Ripamonti *

*Responsabile Unita' Funzionale di Ambulatorio e Day Hospital di Terapia del Dolore e Cure Palliative, c/o Unita' Operativa Complessa di Riabilitazione e Cure Palliative, Istituto Tumori di Milano *Professore a contratto di Terapia del Dolore e Medicina Palliativa, Specialità di Oncologia, Università di Milano

Le linee guida dell'OMS classificano gli analgesici oppioidi secondo la loro abilità a controllare il dolore di intensita' lieve - moderato (codeina, tramadolo, destropropossifene) e a controllare il dolore di intensità moderata- severa (morfina, metadone, ossicodone, buprenorfina, idromorfone, fentanyl, eroina) (1). Al momento, l'idromorfone e l'eroina non sono disponibili in Italia e l'ossicodone è disponibile solo in forma orale a breve rilascio ed in preparazione magistrale.
Più dell'80% dei pazienti con cancro richiede l'uso degli oppioidi per controllare il dolore. L'utilizzo di farmaci quali il tramadolo, la codeina, l'ossicodone, il destropropossifene e la buprenorfina ha mostrato essere efficace per un periodo di tempo limitato. In una casistica di 944 pazienti solo il 24% era ancora in trattamento con questi farmaci dopo 1 mese di terapia ed il 4% dopo 3 mesi di terapia(2).

La morfina per via orale è il farmaco di prima scelta nel trattamento del dolore di intensità moderata- severa e, dal 1977, la morfina orale viene usata negli hospices e nei centri di cure palliative di tutto il mondo. Due tipi di formulazione sono necessarie: la morfina ad azione pronta (detta anche a breve rilascio e a rilascio immediato) (da somministrare ogni 4 ore) e la morfina a lento rilascio o rilascio controllato (da somministrare ogni 8-12 ore). Idealmente la morfina ad azione pronta è indicata nella fase di adattamento farmacologico, per aggiustare in tempi brevi la dose terapeutica efficace e per controllare le esacerbazioni acute di dolore (breakthrough pain) (3,4), mentre la morfina a rilascio controllato è indicata nella fase di mantenimento quando il dosaggio analgesico efficace dell'oppioide è stato raggiunto (5,6). Solo dal maggio 2001 è disponibile anche in Italia la morfina solfato ad azione pronta nelle formulazioni sciroppo e soluzione orale (gocce). Per quanto riguarda la Soluzione Orale, 1 ml contiene 20 mg di morfina solfato (0.25-0.5-1.0 ml contengono rispettivamente 5-10-20 mg di morfina solfato; 4-8-16 gocce contengono rispettivamente 5-10-20 mg di morfina solfato). Per quanto riguarda lo Sciroppo, 1 ml di sciroppo contiene 2 mg di morfina solfato.

'ingresso nella farmacopea italiana di queste formulazioni, dispensate dal SSN, rappresenta un grande progresso nel trattamento del dolore da cancro. La morfina è ben assorbita nel duodeno.

L'assorbimento della morfina ad azione pronta è rapido con un picco di concentrazione plasmatica che avviene tra i 20 ed i 90 minuti dalla somministrazione.

L Ha una biodisponibilità variabile tra il 35-75% e variazioni individuali nella emivita plasmatica (da 1,2 a 4,9 ore) che possono richiedere aggiustamenti significativi della dose.
In particolare dopo somministrazione singola di 30 mg di morfina ad azione pronta i valori medi del picco plasmatico (C max) di morfina libera sono 24,73 microgrammi/ml e vengono conseguiti tra i 30 ed i 90 minuti post-dose (48 minuti in media) con un T max di 0,79 ore ed una emivita di 2,98 ore.
La somministrazione ripetuta della morfina orale non altera la sua farmacocinetica che rimane lineare e sembra non esservi autoinduzione anche dopo somministrazioni ripetute di alte dosi. 
Non vi è correlazione tra concentrazioni plasmatiche di morfina e analgesia (7).
La morfina viene glicuronata a livello epatico e nella mucosa intestinale producendo la morfina -3 e -6 glicuronide (M-3-G e M-6-G). La M-6-G è un oppioide con proprietà analgesiche, si lega ai recettori per gli oppioidi, contribuisce in modo determinante all'effetto antalgico della morfina e può causare nausea, vomito e depressione respiratoria mentre non è stata trovata relazione tra la sedazione e le concentrazioni plasmatiche di morfina e M-6-G (8). La M-6-G si può accumulare in pazienti con insufficienza renale (9,10) e causare tossicità. In questi casi la dose di morfina dovrebbe essere ridotta oppure sostituita con un oppioide che non possiede metaboliti attivi, come il metadone (11,12). La M-3-G non è un oppiode e ha la capacità di causare ipereccitabilità, mioclonie e convulsioni negli animali da esperimento (13). La normorfina è un altro metabolita della morfina che può causare ipereccitabilità a livello del SNC. Non vi sono studi sulla eliminazione della morfina in pazienti con tumori epatici primitivi o secondari, ma i risultati ottenuti su un numero limitato di pazienti, trattati con morfina per via orale, hanno mostrato un aumento della biodisponibilità sistemica ed una riduzione della quota di M-3-G e M-6-G in questi pazienti; probabilmente si verifica una ridotta clearance in questi pazienti ed il dosaggio di morfina deve essere attentamente monitorato. Una adeguata idratazione del paziente è fondamentale per permettere la eliminazione dei metaboliti attivi e quindi evitare effetti indesiderati soprattutto a carico del SNC.
La clearance della morfina diminuisce nei pazienti oltre i 50 anni e questo può aiutare a spiegare la maggiore sensibilità alla morfina dei pazienti più anziani (14). Contrariamente a quanto creduto, la morfina orale deve essere utilizzata senza timori anche nel paziente anziano.
La morfina orale non possiede una spiccata azione analgesica quando somministrata in dosi singole a causa della sua scarsa biodisponibilità. L'efficacia della somministrazione cronica a dosi ripetute sembra risultare dalla presenza del circolo enteroepatico, che permette una ricircolazione della morfina e dei suoi metaboliti (15). Le dosi analgesiche efficaci variano considerevolmente da paziente a paziente. Questa variabilità non è solo dovuta alla diversa intensità del dolore e alla sua soggettiva percezione, ma anche alla grande variazione individuale nel metabolismo del farmaco. Per questi motivi è necessario somministrare la morfina a dosi personalizzate e monitorare il suo effetto analgesico di giorno in giorno. Molti pazienti sono in grado di controllare il dolore con dosi variabili da 5 a 30 mg ogni 4 ore di morfina ad azione pronta. Per ottenere un adeguato controllo del dolore, altri pazienti necessitano di dosi maggiori che possono essere incrementate continuamente sino alla massima dose tollerata poiché la morfina non possiede un effetto tetto, perciò non vi è una dose standard né una dose limite ma solo una dose individuale (5).

La morfina solfato a lento rilascio da somministrare ogni 8-12 ore è reperibile in commercio sotto forma di compresse e di capsule alle dosi di 10, 30, 60, 100 mg. Per permettere un assorbimento costante e continuo del farmaco le compresse non devono essere spezzate.

 Le capsule contenenti i microgranuli di morfina invece possono essere aperte ed il farmaco somministrato sia per via orale che attraverso il sondino nasogastrico. La morfina orale a lento rilascio viene assorbita completamente con una emivita di assorbimento di 50 minuti. Il picco plasmatico si manifesta 2-3 volte più tardi rispetto alla morfina a breve rilascio, a circa 150 minuti , ed è circa il 50%. Un secondo picco si osserva a 4-6 ore. La preparazione a lento rilascio offre un'analgesia che dura mediamente 8-12 ore, per questo la frequenza delle somministrazioni varia da una somministrazione ogni 12 o 8 ore.
Finn et al. (16) in uno studio in doppio cieco, cross over, controllato con il placebo condotto in 34 pazienti, hanno confrontato due formulazioni di morfina orale: a rilascio immediato (azione pronta) (somministrata ogni 4 ore) e a rilascio controllato (somministrata ogni 12 ore). Non è stata riscontrata alcuna differenza nell' efficacia analgesica, tollerabilità e nella frequenza delle dosi extra di analgesici da somministrare per il breakthrough pain.

RAPPORTO DI POTENZA ANALGESICA OS/INIETTABILE
Sulla base degli studi condotti in dose singola, il rapporto di equipotenza analgesica tra morfina orale e morfina parenterale è di 1:6 (6 mg orale = 1 mg parenterale). L'esperienza clinica ha mostrato che il rapporto più appropriato per somministrazioni ripetute è in realtà 1:2 o 1:3, probabilmente per il superiore contributo del potente metabolita M-6-G in somministrazioni ripetute (5,6). 

MORFINA E ADIUVANTI
Sono state osservate delle interazioni tra morfina ed altri farmaci utilizzati nell'ambito della terapia del dolore. Alcuni antidepressivi triciclici sono in grado di potenziare l'effetto analgesico della morfina nell'animale da esperimento e di provocare un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche nell'uomo con il rischio di tossicità (17,18). Le benzodiazepine hanno mostrato sia da sole che in associazione alla morfina produrre significative alterazioni dello stato cognitivo. Circa l'80% dei pazienti con cancro avanzato assume le benzodiazepine cronicamente per il trattamento dell'insonnia, nonostante queste siano indicate solo per il trattamento dell'insonnia transitoria e causino sedazione ed alterazioni cognitive, dipendenza fisica, depressione e rischio di sovradosaggio. Dallo studio di Bruera et al. (19) è emerso che la sospensione repentina delle benzodiazepine in pazienti trattati con oppioidi non produce sintomi di astinenza, non peggiora l'insonnia, e vi è un miglioramento significativo delle funzioni cognitive. In uno studio randomizzato, doppio cieco e crossover, Hanks et al. (20) hanno valutato gli effetti cognitivi e psicomotori di dosi singole di morfina solfato (10 mg e 15 mg), lorazepam e placebo rispettivamente 30 minuti prima e dopo 1,2,4,6 ore dalla somministrazione del farmaco o placebo. Nonostante il relativamente basso dosaggio, il lorazepam produceva una diffusa alterazione cognitiva con tutti i tests utilizzati mentre l'effetto della morfina era meno evidente. 

Alterazioni significative dei tests di memoria secondaria indotte da morfina si sono verificate dopo 1 ora dalla somministrazione, momento che coincide con il picco plasmatico della morfina.

Secondo alcuni dati della letteratura sia nell'uomo che negli animali da esperimento, le benzodiazepine antagonizzano l'analgesia indotta dalla morfina e dagli altri oppioidi aumentando l'azione dell'acido g-aminobutirrico a livello dei recettori GABA A nei circuiti di modulazione del dolore (21-23). 
L'associazione di morfina orale e ranitidina in pazienti con insufficienza renale (anche di lieve entità) provoca un aumento significativo della morfina e della M-6-G (24). Non si conoscono le cause di questa interazione, tuttavia, vi sono una serie di case reports che mostrano tossicità soprattutto a carico del SNC (sedazione, confusione, delirio) quando la morfina e la ranitidina sono somministrate insieme. La sospensione della ranitidina provocava il miglioramento o la scomparsa dell'alterazione cognitiva. 
In conclusione, prima di sostenere che la morfina sia la causa degli effetti collaterali, è necessario verificare lo stato di idratazione del paziente e i farmaci somministrati in associazione alla morfina.

METADONE
Il metadone orale è una utile alternativa alla morfina orale nel trattamento del dolore da moderato a severo e ha il potenziale di controllare dolori non controllati da altri oppioidi (25). Per le sue caratteristiche farmacocinetiche è necessario somministrarlo ogni 12 o al massimo ogni 8 ore e la dose va incrementata progressivamente. Il dosaggio di metadone richiesto per ottenere e mantenere l'analgesia è notevolmente inferiore a quello della morfina (26) e si mantiene costante per lunghi periodi di tempo (27). Sebbene la morfina ed il metadone mostrano approssimativamente la stessa potenza analgesica dopo somministrazioni di dosi singole questa si è mostrata completamente diversa nei pazienti in trattamento cronico con morfina che passano a metadone; in tali pazienti il rapporto equianalgesico dipende dalla dose di morfina precedentemente assunta (28). 
In circa l' 80% dei pazienti il tipo di oppioide analgesico e/o la sua via di somministrazione devono essere cambiati più di una volta (29) al fine di personalizzare la terapia, di risolvere specifiche situazioni cliniche, di migliorare il controllo del dolore e di ridurre la tossicità oppioide correlata (11,12,30). 

L'OSSICODONE è un oppioide semisintetico derivato dalla tebaina con proprietà simili a quelle della morfina e con la stessa potenza analgesica quando somministrato per via orale (31). E' strutturalmente simile alla codeina ma presenta una potenza 10 volte maggiore. In Italia non sono ancora disponibili preparazioni commerciali di ossicodone ma è possibile ottenere preparazioni galeniche in cialde o capsule contenenti da 5 a 20 mg di ossicodone più 325 mg di paracetamolo o, in alternativa, di acido acetilsalicilico. La dose consigliata varia da 5 a 20 mg ogni 4-6-8 ore. Maddocks et al. (31) hanno rilevato che, in pazienti che presentavano delirio indotto dalla morfina, la sostituzione di morfina con ossicodone risultava in un significativo miglioramento delle funzioni cognitive.

Il FENTANYL è un farmaco circa 75 volte più potente della morfina; è disponibile in formulazione transdermica che rilascia la sostanza a dose/tempi programmati per la durata di 72 ore. L'uso del fentanyl transdermico è indicato in pazienti che non possono assumere oppioidi per via orale o per via sottocutanea continua e che utilizzano una dose di oppioide costante (31). Non vi è alcuna indicazione all'utilizzo del fentanyl transdermico come primo approccio al trattamento del dolore severo. Alcuni autori hanno riportato una riduzione della stipsi e dell'uso di lassativi in pazienti trattati con fentanyl transdermico rispetto ad altri oppioidi (31). Sono stati descritti diversi casi di pazienti che presentavano sintomi acuti di astinenza nelle prime 24-48 ore dopo la sostituzione di morfina orale o sottocutanea con fentanyl transdermico (31). I pazienti presentavano dolore addominale severo con diarrea, crampi addominali, nausea, sudorazione e agitazione nonostante un adeguato controllo del dolore. Sono stati descritti casi di depressione respiratoria in pazienti trattati con 5-Fluorouracile e fentanyl transdermico che è regredita solo dopo sospensione del fentanyl (31).

EFFETTI COLLATERALI DEGLI OPPIOIDI: 
I più comuni effetti collaterali degli oppioidi sono: nausea, vomito, stipsi. Quando somministrati ad alte dosi possono causare sedazione, mioclonie, disturbi cognitivi.
Una particolare attenzione va posta nella diagnosi differenziale tra effetto collaterale dell'oppioide in uso e altre cause: la progressione della malattia o la presenza di malattie concomitanti, le alterazioni metaboliche, la disidratazione, le associazioni farmacologiche somministrate, la presenza di febbre, sepsi, lesioni organiche a livello del Sistema Nervoso Centrale, lesioni organiche o funzionali a livello del tratto gastrointestinale, disturbi emozionali.
Gli effetti collaterali degli oppioidi ed il loro possibile trattamento sono descritti nella Tabella1.

Tra i possibili trattamenti vi è la "rotazione degli oppioidi" che è il termine utilizzato per definire la sostituzione di un oppioide con un altro al fine di migliorare l'analgesia e/o di ridurre gli effetti collaterali o lo sviluppo di tolleranza (32). E' possibile inoltre, per gli stessi scopi, cambiare la via di somministrazione senza modificare l'oppioide (32).

VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEGLI OPPIOIDI
Nei pazienti con nausea, vomito, disfagia, occlusione intestinale, malassorbimento e nei pazienti in cui si rendono necessarie alte dosi di oppioidi la via orale di somministrazione non è indicata. In questi casi altre vie di somministrazione vanno considerate come la via rettale, la via sottocutanea continua mediante pompe siringa più o meno associata alla possibilità di boli extra (patient-controlled analgesia PCA), la via spinale, la via transdermica (fentanyl) la via intravenosa. La via sublinguale ha molte potenzialità per essere efficace, ma, attualmente, solo la buprenorfina è disponibile in questa formulazione (31, 33). La Tabella 2 mostra le potenziali applicazioni cliniche delle diverse vie di somministrazioni degli oppioidi analgesici . 

+ = può essere indicata 
++ = indicata 
- = controindicata 
* infusione sottocutanea continua ISCC
** solo formulazione a pronto rilascio 
# = PCA


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