INDICAZIONE ALLA PRESCRIZIONE DI OPPIOIDI, CONTROLLO DEGLI EFFETTI COLLATERALI E USO DI FARMACI ADIUVANTI


Augusto Caraceni
Responsabile Unità di Neurologia, UO Riabilitazione e Cure palliative, Istituto Nazionale Tumori di Milano, Membro dello Steering Committee del Research Network della European Association fo Palliative Care e del Comitato Scientifico del Centro di Studi e Cultura contro Il Dolore (CID)
via Venezian 1, Millano 20133  e.mail caraceni@istitutotumori.mi.it

Il consumo di morfina, e piu' in generale di oppioidi a scopo analgesico è in aumento in tutti i paesi sviluppati e corrisponde a una maggiore consapevolezza del problema clinico del dolore come condizione frequente e invalidante.
Il dolore oncologico del cancro avanzato o avanzatissimo è stato la bandiera delle richieste di una maggiore disponibilità di oppioidi e di una piu' corretta attitudine a prescrivere. Questa indicazione è ormai affermata con forza a 20 anni dall'inizio del programma dell?OMS che ha portato alla diffusione della scala analgesica per il dolore da cancro 1.

Oppiodi per il dolore cronico non-maligno

Da diversi anni si sta affermando nella terapia del dolore la prescrizione di oppioidi per il dore cronico cosiddetto benigno o meglio "non maligno".

Il dolore cronico non maligno è oggi la vera sfida della terapia con oppioidi, vi sono studi randomizzati e controllati che dimostrano l'efficacia analgesica la tollerabilità, anche in terapia cronica, degli oppioidi nei dolori artrosici gravi 2-4 e in acluni tipi di dolore neuropatico legati a patologie del sistema nervoso periferico 5-8.

Questi dati molto interessanti sono però ancora quantitativamente e qualitativamente insiffiencienti di fronte a una pratica clinica che sta assumendo in alcuni paesi europei e americani dimensioni impressionanti.
Molte questioni rimangono infatti aperte sull'indicazione alla prescrizione di una terapia cronica con oppioidi in pazienti con malattie croniche degenerative a lunga sopravvivenza. Ancora insuffienti sono i dati sulla qualità dell'analgesia e delle attività della vita quotidiana, sul recupero psicologico e funzionale di questi ammalati, e sui rischi di tossicità e di abuso.
Tra gli effetti collaterali o tossicità che devono ancora essere valutati attentamente vanno considerati gli effetti sedativi e sulle funzioni cognitive, e sul sistema immunitario, di cui non sono note le conseguenze cliniche immediate e a distanza.
Tolleranza e dipendenza fisica vanno distinte radicalmente dalla dipendenza psicologica e dalla tossicodipendenza ma il rischio di sviluppare, in casi particolari un comportamento aberrane nei confronti dell'uso del farmaco, va accuratamente soppesato,come, ad esempio, nei casi con anamnesi positive per alcolismo o tossicofilie 9.
Per questi motivi diverse organizzazioni professionali hanno prodotto delle linee guida pragmatiche che comunque sottolineano la necessità di non negare ai pazienti trattamenti considerati efficaci 10-13 

Controllo degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali degli oppioid costituiscono un limite importante alla loro efficacia clinica sia nel dolore oncologico che nel dolore cronico benigno. Effetti sul sistema gastroenterico, autonomico e nervoso centrale sono spesso uan causa limitante che impedisce di aumentare ulteriormente il dosaggio a fronte di dolori forti che potrebbero invece rispondere appunto a dosi piu' alte. La strategia terapeutica adatta per ottimizzare l'efficacia di un oppioide, riducendone al minimo la tossicità è stata di recente rivista da un gruppo di studio del Research Network dell' European Association for Palliative Care 14.
Le strategie possibili includono: la riduzione della dose, il trattamento sintomatico dell'effetto collaterale indesiderato, il cambiamento del tipo di oppioide (cosiddetta "rotazione degli oppioidi") o il cambiamento della via di somministrazione.
Esaminando queste strategie possibili si osserva che pochissimi dati fondati sull'evidenza possono essere utilizzati per guidare la scelta più opportuna in presenza di effetti collaterali disturbanti. In genere i pazienti preferiscono terapie meno complesse e un minor numero di farmaci possibili, mentre l'attitudine più comune è di offrire trattamenti farmacologici mirati ai diversi effetti collaterali che si presentano.
La scelta della via di somministrazione potrebbe modificare il profilo degli effetti collaterali soprattutto se si confronta la via spinale con le somministrazioni sistemiche orali, sottocutanea, transdermica e venosa, ma mancano studi di confronto tra queste diverse vie.
Una diversa risposta individuale per analgesia ed effetti collaterali a diversi oppioidi giustifica la pratica della "rotazione di oppioidi" alcune osservazioni sono in favore di questa pratica e quindi l'opportunità di clinica di avere a disposizione diverse molecole oppioidi per l'uso clinico tra queste soprattutto: morfina, metadone, fentanyl e ossicodone. Ancora anche in questo campo la documentazione scientifica è insufficiente. 

Analgesici adiuvanti

Un'ultima strategia che permette di migliorare l'analgesia è la combinazione di un analgesico oppioide o non-oppioide con altri framaci che possono essere o non essere analgesici se somministrati da soli o possono avere proprietà analgesiche per alcune tipologie specifiche di dolore, come, ad esempi il dolore neuropatico. La combinazione di diversi analgesici è già sfruttata dalle combinazioni di paracetamolo e FANS con oppioidi. Quella che segue è un abreve lista degli adiuvanti utilizzabili nel dolore neuropatico.

Antidepressivi triciclici

L'effetto analgesico degli antidepressivi triciclici è stato dimostrato essere attivo in tipiche sindromi da dolore neuropatico come la neuropatia diabetica e la nevralgia post-erpetica La dissociazione tra l'effetto analgesico e quello antidepressivo è stata chiaramente dimostrata. L'effetto analgesico è molto più precoce di quello antidepressivo. L'amitriptilina è talvolta preferita per il suo utile effetto ipnotico. Il range delle dosi efficaci è lo stesso per i diversi farmaci ed è compreso tra 50 e 150 mg al giorno in una o due somministrazioni. Dosi anche più basse, come 25 mg/die, possono essere efficaci. Desipramina e nortriptilina danno meno sedazione ed effetti collaterali anticolinergici e potrebbero essere preferiti in alcuni pazienti proprio per queste ragioni. Le interazioni farmacocinetiche dei triciclici con la morfina dovrebbero essere sempre tenute in considerazione per cui questi farmaci risultano poco maneggevoli quando associati a oppioidi.
Non vi sono evidenze cliniche che giustificano l'uso di antidepressivi non-triciclici come adiuvanti analgesici.

Anticonvulsivanti e baclofen

Gli effetti analgesici della carbamazepina e della fenitoina sono ben descritti nel trattamento della nevralgia trigeminale . Gli anticonvulsivanti sono particolarmente utili nel dolore con disestesie lancinanti o parossistiche. La carbamazepina gode si un'ampia esperienza in clinica disponibile, ma la tossicità midollare ne limita l'utilizzo in quei pazienti che ricevono terapie mielosoppressive. La dose abituale di carbamazepina può oscillare da 400 a 1600 mg/die. Altri anticonvulsivanti come il valproato ed il clonazepam sono meno studiati per il dolore neuropatico ma sono anche efficaci.
Il baclofen, che non è un anticonvulsivante, ha una provata efficacia nella nevralgia trigeminale e, su queste basi, è talvolta usato per dolori lancinanti o parossistici di altra origine. 
Piu' recentemente sono stati utilizzati per dolori neuropatici non oncologici farmaci piu' nuovi come la oxcarbazepina che si è mostrata efficace e ben tollerata nella nevralgia trigeminale, la lamotrigina efficace anche in dolori di origina centrale e il topiramato.
Va segnalata a questo proposito la gabapentina che è stata testata in diversi trial prospettici randomizzati controllati verso placebo ed ha mostrato efficacia e buona tollerabilità nel trattamento del dolore della nevralgia posterpetica e diabetica 15-17. Questo farmaco per le sue caratteristiche di buona tollerabilità e di assenti interferenze metaboliche è stato anche impiegato con successo in combinazione con analgesici oppioidi 18.

Anestetici locali o antiaritmici

Il dolore neuropatico può rispondere all'infusione endovenosa di lidocaina e, recentemente, l'efficacia della tocainide e della mexiletina per via orale è stata documentata per il trattamento della neuropatia diabetica e del dolore da lesione del nervo periferico. 

Una terapia con mexiletina per via orale può essere consigliata nelle sindromi da dolore neuropatico che non hanno risposto agli antidepressivi, partendo con una dose di 150-200 mg/die ed incrementando di una dose unitaria ogni tre-cinque giorni. 

I principali effetti collaterali sono nausea e pirosi gastrica che possono essere evitati assumendo la terapia dopo i pasti. Altri effetti collaterali sono sedazione, vertigine e tremori. Livelli plasmatici tossici causano convulsioni. La mexiletina è controindicata nei pazienti con blocco atrio-ventricolare di secondo e terzo grado. La dose giornaliera raccomandata è di 10 mg/kg. In un ristretto numero di casi di dolore neuropatico da cancro è stata anche descritta l'efficacia dell'infusione sottocutanea di lidocaina .


RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

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