Seminario sulla terapia del dolore

Cosmopharma, Roma, 3/10/98

Dr. Arcuri (Regina Elena, Rm)
Il dolore cronico ha due sedi di origine: periferica e centrale. A livello periferico sembra coinvolta una alterazione dei recettori del dolore; a livello centrale intervengono fattori di neuroplasticita' - windup (ndr: compressione nervosa??).
Studi effettuati a livello molecolare hanno dimostrato che ripetute stimolazioni sensoriali comportano modifiche cellulari a livello genetico. Il dolore acuto ricorrente diventa dolore cronico, e poi dolore cronico maligno, per errori neurofisiologici e molecolari che si possono anche trasmettere geneticamente.
Il dolore cronico maligno presenta aspetti di patologia molecolare. Questo significa che la soglia del dolore puo' essere geneticamente trasmessa.
Sono in corso studi di trattamento del dolore cronico con impianti di cellule bovine in grado di produrre endorfine.
Un altro aspetto importante e verificato e' che che le cellule tumorali hanno numerosi recettori per oppioidi ed endorfine. Captando queste ultime, ne annullano l'azione analgesica; di conseguenza, la soglia del dolore si abbassa.
Il concetto di dolore come sintomo diventa riduttivo, perche' e' sempre piu' evidente che il dolore puo' essere esso stesso una malattia. Oggi la terapia antalgica e' la cura del sintomo-dolore, percio' non e' riconosciuta dal sistema SSN e non e' rimborsata.
(E. Arcuri, Pia.., Clin. Terap., Nov 1998)

Dr. De Conno (Ist.dei tumori, Mi)
I pazienti con dolore da cancro sono malissimo seguiti, spesso a causa di falsi miti inculcati da nozioni distorte. Analizziamo i miti piu' diffusi.
  1. La morfina ha un modesto effetto analgesico se assunta per os. Non e' vero. Basta aumentare la dose.
  2. Il dolore neoplastico deve essere trattato con morfina per via parenterale. No. L'80% dei casi si puo' curare con formulazioni orali.
  3. La morfina e' l'ultima opzione. Sbagliato. Il dolore va prevenuto, non atteso. Il trattamento programmato e continuativo e' molto piu' efficace.
  4. La morfina da' depressione respiratoria. Durante i trattamenti per os e' stata osservata molto raramente, in percentuale irrisoria rspetto al numero di pazienti trattati. Il rischio e' ridotto anche perche' la morfina non da' accumulo: la sua durata di azione e' pari a quasi il doppio della sua emivita (somministrazione ogni 4 ore, emivita = 1,9 - / + 0,5 ore)
  5. La morfina da' dipendenza. La dipendenza fisica e' fenomeno raro per questi pazienti. Inoltre bisogna sempre tenere ben presente a chi si rivolge questa terapia, cioe' ai malati di cancro. La dipendenza per questi pazienti e' un aspetto del tutto secondario.
  6. La morfina da' assuefazione. E' vero, ma non presenta l'effetto-tetto. In altre parole, non si ha un aumento degli effetti collaterali aumentando la dose in un soggetto che presenta assuefazione; l'azione terapeutica e gli effetti collaterali traslano parallelamente con l'incremento della dose reso necessario dalla assuefazione.
  7. La morfina da' sonnolenza. E' un fenomeno secondario, e raro. Se viene effettuato un buon monitoraggio delle dosi, non si ha una alterazione macroscopica dei riflessi, al punto che molti pazienti in terapia possono condurre una vita assolutamente normale. A proposito dei piani di trattamento, esistono delle Linee Guida molto semplici, elaborate dalla OMS, che altrove, grazie anche ad una sensibilizzazione dei cittadini e della classe medica, hanno raggiunto notevole diffusione.
  8. La morfina non puo' essere somministrata con altri analgesici. Falso. E' prevista una efficace associazione tra FANS e oppioidi dalle stesse Linee Guida pubblicate dall'OMS. E' necessario superare una abitudine, che e' parte della cultura medica italiana, di trattare il dolore a domanda o, al limite, di non trattarlo. Circa l'80% dei medici non ha il ricettario per le RMS. La prescrizione e' difficoltosa, sia per gli oneri burocratici da assolvere, sia per i rischi sanzionatori previsti in caso di erronea compilazione. Per cultura e per il peso della burocrazia, la terapia antalgia con oppioidi in Italia e' a livelli minimi, molto al di sotto della media dei paesi evoluti. Per superare questi problemi si e' costituita la "Commisione Oppioidi", che comprende medici e farmacisti; ha lo scopo di fornire indicazioni utili alla Direzione Generale del Servizio Farmaceutico del Ministero della Sanita' per una razionalizzazione delle norme vigenti.
Dr. Fusco (Regina Elena, RM)
Ci sono diverse difficolta' pratiche nella prescrizione di farmaci oppioidi. La nostra legislazione in merito e' molto complessa e rigida, per cui le prescrizioni sono in maggioranza formalmente false. Per esempio, la terapia obbligatoria di 8 giorni e' un limite che non ha senso, specie se si considera che queste terapie non sono a breve termine, e se si considera che le confezioni dei prodotti disponibili non sono frazionabili.
Poi c'e' l'aspetto economico. La terapia con gli anestetici locali e' costosissima. La bupivacaina 0,5%, 1 fiala/die costa 1 milione al mese.
Il ritiro di persona del ricettario RMS solo presso l'Ordine dei Medici di appartenenza, con firme autografe per ogni pagina, probabilmente puo' essere semplificato mantenendo un adeguato controllo.

Dr.ssa Ripamonti (Istituto dei tumori, Mi)
Quando e' opportuno trattare il dolore da cancro? Sempre!
Bisogna pero' ricorrere a personalizzazioni della terapia per dosi, associazioni, via di somministrazione. La terapia con galenici magistrali diventa indispensabile perche' sopperisce alle carenze dell'industria farmaceutica (la quale per motivi economico/burocratici non e' interessata al settore).
Codeina
Cosideriamo un prodotto industriale gia' disponibile: l'associazione codeina 30 mg + paracetamolo 500 mg. Prescrivere una terapia di 60 mg di codeina ogni 4 ore significa di conseguenza somministrare 1 g di paracetamolo ogni 4 ore; 6 g al giorno di paracetamolo sono dose tossica.
Il galenico magistrale permette formulazioni piu' adeguate. Per esempio, si puo' formulare una associazione di Aspirina e codeina, alle quali e' possibile aggiungere la caffeina, che riduce la sonnolenza e potenzia l'effetto analgesico.
La codeina nasconde il rischio di un abuso di prescrizione, che risulta piu' agevole rispetto agli altri oppioidi. Non dimentichiamo che l'azione della codeina e' subordinata alla sua trasformazione in morfina, cioe' alla sua demetilazione epatica. Spesso nei malati di cancro il sistema enzimatico del fegato e' compromesso, quindi e' compromessa l'efficacia della codeina.
Ossicodone
1 mg equivale circa ad 1 mg di morfina come potere analgesico. E' a breve rilascio, sostituice la morfina a breve rilascio. Puo' essere prescritto fino a 40/80 mg, e' associabile a paracetamolo e Aspirina.
L'ossicodone provoca meno nausea, meno vomito della morfina. Non da' allucinazioni o delirio. La morfina viene trasformata in tre metaboliti, in gran parte responsabili dei suoi effetti collaterali per accumulo o tossicita'.
Idromorfone
Non e' disponibile in Italia, come farmaco industriale. E' allestibile il preparato galenico.
Dextropropossifene (Liberan)
In dosi da 30 mg, e' simile al metadone. Puo' essere somministrato fino a 90 mg.

Se il paziente e' in terapia antalgica con morfina a rilascio controllato e subentra una crisi acuta di dolore, come reagire?
Si utilizzano formulazioni a rapido rilascio di 10, 20, 30 mg per il controllo immediato del dolore, normalmente pari al 50-100% della dose abituale, da somministare in aggiunta alla terapia pianificata e ripetibile dopo 1 ora.
E' opportuno rivedere lo schema posologico dopo una crisi di dolore acuto. Per questa evenienza e' utile ricorrere alla via rettale.
Inizialmente pazienti in terapia antalgica, durante crisi acute di dolore ricevevano nel retto una fiala di morfina versata in una capsula. Poi si e' rivelato piu' pratico "spremere" la dose nel retto servendosi di una siringa da insulina senza ago.
Sono stati confrontati la insorgenza e la durata di azione della stessa dose di analgesico somministrata per os o per via rettale. 10 minuti dopo la somministrazione rettale si ha generalmente un controllo significativo del dolore.
La terapia rettale e' utile per il controllo del "break-trough pain", ed e' agevole anche a livello domiciliare.
Metadone
Esiste come galenico preconfezionato in sciroppo. Le compresse o capsule sono indicate. A 24 ore dalla somministrazione di una dose di metadone si ha ancora una significativa riduzione dei sintomi dolorosi.
Per il metadone la dose da somministrare e' costante, mentre per la morfina, come abbiamo visto, e' a salire. Il rapporto equianalgesico tra metadone e morfina dipende dalla morfina giornalmente assunta in precedenza, percio' cresce al crescere della dose di morfina.
Per il metadone la tolleranza e' molto bassa. Il metadone somministrato per via rettale ha una insorgenza di azione piu' lenta della morfina, pero' la durata di azione e' molto lunga.
Con 10 mg si ha un significativo controllo del dolore dopo 1440 minuti!. L'effetto secondo il dosaggio e' personale. Cio' che sembrava un mito, oggi e' realta' provata: e' utile cambiare oppioidi durante la terapia antalgica, perche' cio' riduce la tolleranza.
La probabile causa e' che ogni oppioide agisce su popolazioni recettoriali diverse.
Idromorfone
E' molto solubile, ed e' 7 volte piu' potente della morfina.
Destrometorfano
Negli USA esiste una associazione di morfina e destrometorfano. Blocca lo sviluppo della tolleranza alla morfina. Puo' essere un utile suggerimento per un preparato galenico, con 60-120 mg di destrometorfano.
Laudano
Veniva usato in clismi per i dolori pelvici e il tenesmo rettale.

Dr. Ciconnetti (Farmacista preparatore, Anzio (Rm))
Morfina
Il Formulario Galenico Nazionale (FGN) prevede lo sciroppo di morfina, allo 0,1-1-2 %. Tralasciamo lo 0,1%, che e' di fatto inutile. Allestire uno sciroppo di 320 ml all'1% significa utilizzare 3,2 g di morfina. siamo ad una concentrazione vicina alla vecchia tintura di laudano.
Come base si puo' utilizzare il liquido sciropposo alcoolico: elisir semplice: L'alcool puo' essere sostituito con acqua preservata.

Un'altra formulazione puo' essere: La soluzione di morfina e' l'ideale per un rapido assorbimento. Una alternativa sono le capsule di morfina HCl, in dosi da 5,10, 20 mg. E' consigliabile ridurre al massimo l'eccipiente inerte. Scegliere eccipienti idrosolubili. Come agente di scorrimento usare Syloid.
Usare capsule piccole, per le quali puo' essere opportunamente usato come eccipiente il solo Aerosil (silice).
Per i microclismi, ecoo una possibile formula: Codeina
E' in due forme: emi-idrata (.0,5 H2O) e sesqui-idrata (.1,5 H2O). 10 mg di codeina fosfato anidro corrispondono a 10,68 di sesquidrata, e a 10,23 di emi-idrata.
La codeina fosfato e' preparabile in capsule secondo FGN con dose 60 mg. E' prevista dall' FGN una formula con eccipienti amido di mais (32), cellulosa (59), Mg stearato 4,5% (evitarlo: vedi nota precedente), talco 4,5% (da evitare per lo stesso motivo).
Questa formulazione e' sconsigliata. Sono invece raccomandati gli eccipienti idrosolubili.
Ecco un range di dosaggi di principi attivi: Range dosi normali paracetamolo: 650-1300 mg/die
Range dosi normali aspirina: 800-1300 mg/die

Sciroppo di codeina: su FGN 0,15%. Su USP-DI 1% (concentrazione ideale): Ossicodone
Come ossicodone HCL in capsule: Nota: nel FGN e' associato al paracetamolo. La Farmacopea prevede un dosaggio massimo di 60 mg/die.
La formulazione della soluzione orale: Microclismi: Idromorfone HCl
E' un farmaco orfano. Per via orale e' prevista una dose di 2-10 mg ogni 3-6 ore. Per via rettale: 3 mg ogni 6-8 ore. l'indice di equianalgesia: 7,5 mg di idromorfone Hcl per os equivalgono a 3,5 mg rettali.
Capsule: Soluzione: Microclismi: Pare utile aggiungere una formulazione di gel anestetico per la cavita' orale:

Per l’Agifar Mantova

Mantova, 30 Ottobre 1998